Với kinh phí đầu tư lên tới 20 triệu HKD, Cửu Giang Thập Nhị Phường với việc khai thác đề tài về rượu vốn từng được 2 tác phẩm làm cực tốt trong nhiều năm về trước là Hương đồng gió nội và Mối tình nồng thắm, đã dễ dàng chinh phục khán giả ngay từ những tập đầu tiên qua kịch bản mộc mạc đậm chất TVB cũ bên cạnh diễn xuất cực tốt của dàn diễn viên thực lực. Ngoài việc đưa đặc sản dân tộc là rượu vào phim, Rượu Đắng Tình Nồng cũng đưa người xem đi tới nhiều địa danh nổi tiếng đẹp hùng vĩ tại trấn Cửu Giang của Phật Sơn.
Bối cảnh của Cửu Giang Thập Nhị Phường được lấy vào thời nhà Thanh với nhân vật chính là Lương Chính Nghiêu (Lâm Bảo Di), vì muốn cứu gia đình nên đành chấp nhận về làm con nuôi của Tống lão gia vốn là ông chủ của một xưởng sản xuất rượu nổi tiếng. Do con trai duy nhất của nhà họ Tống là Tử Tuấn (Ngao Gia Niên) đã mất tích hơn 20 năm nên Chính Nghiêu trở thành người thừa kế gia nghiệp. Không muốn lời ra tiếng vào của thiên hạ làm tổn hại đến mẹ ruột của mình nên Chính Nghiêu đành nghiến răng cắt đứt quan hệ với Lương gia.
Phẫn uất trước thái độ vô tình của Chính Nghiêu, em trai anh là Chính Khuông (Trần Cẩm Hồng) quyết tâm phục thù bằng cách tự mày mò lập xưởng kinh doanh rượu của Lương gia, từ đó trở thành người đối đầu với Tống gia. Về phần Chính Nghiêu, anh vẫn gánh vác cơ nghiệp nhà họ Tống và giúp Tống lão gia chăm sóc cho cô em gái “hờ” Tống Tử Trừng (Chung Gia Hân). Tuy nhiên, sau 20 năm biệt tích, Tử Tuấn trở về một cách đột ngột, khiến Chính Nghiêu rơi vào tình thế “tiến thoái lưỡng nan”, cũng từ đó mà gây ra rất nhiều biến cố cho 2 gia đình Lương – Tống…