Nghịch Thiên Kỳ Án là một trong những seri rất ăn khách của Tê vê bê trong năm 2021, nó đánh dấu sự thành công của nam chính Trần Triển Bằng khi thử mình trong vai diễn cảnh sát. Sau những phản ứng tích cực từ người xem, nhà đài quyết định bắt tay vào sản xuất phần 2 và cuối cùng Nghịch Thiên Kỳ Án 2 cũng được lên sóng vào năm 2024 với sự góp mặt của bộ khung diễn viên khá giống với phần đầu, trong đó là sự trở lại của những cái tên chủ chốt như Huỳnh Trí Hiền, Phùng Doan Doanh và Lâm Hạ Vy.
Trong Nghịch Thiên Kỳ Án 2, 2 thanh tra cao cấp Hứa Tuấn Sâm (Trần Triển Bằng) và Thẩm Vi Lực (Huỳnh Trí Hiền) cùng làm việc cho Tổ điều tra tội phạm có tổ chức và Điểm O. Bằng trí thông minh và khả năng quan sát nhạy bén, họ phá được nhiều vụ án.
Tội phạm nguy hiểm Ngụy Tử Lạc (Trương Dĩnh Khang) mất trí nhớ và bị giam trong bệnh viện tâm thần. Trước khi bị bắt, Lạc chuyển ra nước ngoài một số tiền lớn, không lâu sau có người thần bí tấn công khủng bố. Tuấn Sâm và Vi Lực phá được án nhờ sự giúp sức của giáo sư Đường Quán Phong (Phương Lực Thân), nhưng lại phát hiện đằng sau Tử Lạc có ẩn chứa âm mưu lớn hơn.
Lúc này, các thành viên của Điểm O ra sức ngăn chặn Tử Lạc. Bên cạnh đó, họ còn gặp những vụ án hóc búa như: lính cận vệ đánh thuê, xe ô tô bị gây nhiễu hệ thống lái, sóng gió Hồng Thắng xã, nhà trống chứa bạch cốt, kẻ trọng phạm vượt ngục. Trong công việc, Tuấn Sâm phải đối mặt với mối nguy cơ ngày càng nhiều. Về tình cảm, anh muốn nối lại tình xưa với bạn gái cũ Mã Dĩnh Tư (Lâm Hạ Vy). Nhưng Tư không còn tình cảm vì Sâm từng ngoại tình với Trương Hỷ (Phùng Doanh Doanh).
